Orale Antidiabetika als Zusatztherapie bei Typ-1-Diabetes

Lange Zeit war abgesehen von Insulin kein zusätzliches Medikament zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 1 am Markt erhältlich. Im Frühjahr 2019 wurde der SGLT2-Hemmer Dapagliflozin von der Europäischen Kommission als Zusatztherapie zu Insulin bei Typ-1-Diabetes zugelassen. Besonders übergewichtige Patienten mit schlechter Einstellung sollen davon profitieren. 

Täglich produziert die Niere eines Erwachsenen etwa 150 Liter Primärharn. Würde dieser allerdings in diesem Maße ausgeschieden werden, würde das einen enormen Energie- und Nährstoffverlust für den Körper bedeuten. Der größte Teil wird also rückresorbiert, sodass nur zirka 1,5 bis 2 Liter Endharn gebildet werden. In den Tubuluszellen der Niere wird ein Großteil der sich im Primärharn befindlichen Elektrolyte, Vitamine, Aminosäuren, des Harnstoffs und auch 99 % der Glukose zurückgewonnen. Damit Glukose wieder dem Blutkreislauf rückgeführt werden kann, sind sogenannte natriumabhängige Glukose-Transporter (Sodium-dependent Glucose Transporter; SGLT) notwendig. Dabei gibt es zwei Typen von SGLTs: SGLT2 ist fast ausschließlich im proximalen Tubulus der Niere und SGLT1 zusätzlich noch im Dünndarm, in den Skelettmuskelzellen und im Herz zu finden. Etwa 97 % der in der Niere rückgewonnenen Glukose wird über SGLT2 transportiert und nur 3 % über SGLT1.

Eine wichtige Rolle bei der Rückresorption von Glukose spielt die Nierenschwelle. Diese liegt bei etwa 180 mg/dl Glukose im Blut, kann aber individuell leicht variieren. Ist diese Glukosekonzentration erst einmal erreicht, sind alle Systeme der Niere gesättigt, und die Glukose wird nicht mehr zurückgewonnen, sondern über den Harn schlussendlich ausgeschieden. 
Dieses Prinzip kann man sich nun zu Nutze machen, indem man spezielle Blocker (Hemmer) gegen SGLT2 verwendet. Dapagliflozin ist ein orales Medikament, welches die Rückführung von Glukose ins Blut über die selektive Hemmung des SGLT2 stoppt und somit die Blutzuckerkonzentration nicht weiter ansteigen lässt. Da die Glukoseresorption bei Diabetespatienten generell erhöht ist, sind Gliflozine hier besonders effektiv. Diese finden bei Typ-2-Diabetes schon länger Anwendung, wurden nun aber auch als Zusatztherapie bei Typ-1-Diabetespatienten mit einem BMI ≥ 27 kg/m2 und wenn Insulin allein nicht zur optimalen Einstellung verhelfen kann zugelassen.

Für die Zulassung durch die Europäische Kommission wurden Daten aus den DEPICT-1 und -2-Studien herangezogen. In der DEPICT-1-Studie waren insgesamt 834 erwachsene Typ-1-Diabetespatienten und in der DEPICT-2-Studie 813 mit Insulin nur ungenügend eingestellte Patienten über 52 Wochen eingeschlossen. Das Medikament wurde dann auf seine Wirksamkeit geprüft. Dabei ließen sich folgende Beobachtungen, welche schlussendlich zur Zulassung geführt haben, machen:

• signifikante Reduktion des HbA1c-Wertes ohne Hypoglykämien
• Reduktion der täglich notwendigen Insulindosis
• Reduktion von Hyperglykämien
• Senkung des Körpergewichtes
• Senkung des Blutdruckes

Nebenwirkungen unter Gliflozintherapie sind vermehrte Genital- oder Harnwegsinfekte aufgrund des glukosereichen Harns, da dieser einen idealen Nährboden für Mikroorganismen bildet. Gliflozine führen aber auch häufiger zu diabetischen Ketoazidosen. Diese wurden nicht nur bei hohen Blutzuckerwerten verzeichnet, sondern auch bei physiologischer (euglykämischer) Blutzuckerkonzentration. Problematisch ist, dass Gliflozine zu vermehrtem Wasserlassen und Durst führen können, was gleichzeitig Symptome für Ketoazidosen sind, und somit ein Symptomenverlust auftreten kann. Aus diesem Grund wurde für die Zulassung die in der Studie niedrigere Dosis an Dapagliflozin herangezogen. Patienten müssen in Bezug auf SGLT2-Hemmer und Ketoazidosen gut geschult werden, und eine regelmäßige Ketonmessung wird vorgeschlagen. Negative Auswirkungen auf die Nieren selbst und deren Funktion sind derzeit nicht bekannt. Gliflozine können allerdings bei Patienten mit einem genetischen Defekt, aufgrund dessen keine SGLT2 vorhanden oder diese funktionslos ist, angewendet werden (Glukosurie oder Diabetes renalis).

Schlussendlich haben sich die positiven Aspekte der Studie durchgesetzt, und die Nebenwirkungen sind beherrschbar. Gliflozine werden sicher nicht für jeden Typ-1-Diabetes-Patienten die erste Wahl sein, sondern stellen nur eine weitere Möglichkeit zur Verbesserung der Stoffwechsellage bei übergewichtigen Patienten dar. Da es vielmehr nicht nur darum geht, strenge Zielwerte einzuhalten, sondern die Therapie auf jeden Patienten gezielt zu modellieren, stellt jeder neue verfügbare Wirkstoff ein wichtiges Teil im Diabetestherapie-Puzzle dar, das wieder neue, bisher nicht mögliche Wege für Patientengruppen darstellt. Wie sich die Anwendung über die Jahre der Diabetestherapie auswirkt, wird sich erst erweisen müssen.

 FACTS:

• Proximaler Tubulus: funktionelle Einheit der Niere zur Rückgewinnung von Nährstoffen und Wasser
• Resorption: Rückgewinnung, Aufnahme von Stoffen in die Zelle
• Physiologische (euglykämische) Blutzuckerkonzentration: 80-140 mg/dl; je nach Tageszeit und Nahrungsaufnahme
• Ketoazidose: Bildung von Ketonkörpern (3-Hydroxybutyrat, Acetoacetat und Aceton), welche zur Übersäuerung (Azidose) des Blutes führen. Sie werden auch im gesunden Menschen während Fastenperioden gebildet.